První antibiotika se staly přípravky penicilinu. Léky pomohly zachránit miliony lidí před infekcemi. Léky jsou v naší době účinné - jsou neustále upravovány, zlepšovány. Mnoho populárních antimikrobiálních látek bylo vyvinuto na základě penicilinů.
Porozumění antibiotikům penicilinu
První antimikrobiální léčiva vyvinutá na základě odpadních produktů mikroorganismů jsou peniciliny (Penicillium). Jejich předchůdcem je benzylpenicilin. Látky patří do široké škály β-laktamových antibiotik. Společnou vlastností beta-laktamové skupiny je přítomnost čtyřčlenného beta-laktamového kruhu ve struktuře.
Penicilinová antibiotika inhibují syntézu konkrétního polymeru - peptidoglykanu. Je produkován buňkou pro vytvoření membrány a peniciliny brání tvorbě biopolymeru, což vede k nemožnosti tvorby buněk, způsobuje lýzu exponované cytoplazmy a odumírání mikroorganismu. Léčivý přípravek nemá škodlivý účinek na buněčnou strukturu lidí nebo zvířat vzhledem k tomu, že v jejich buňkách není peptidoglykan.
Peniciliny jsou dobře kombinovány s jinými léky. Jejich účinnost se snižuje s komplexní léčbou spolu s bakteriostatiky. Penicilinová řada antibiotik se účinně používá v moderní medicíně. To je možné díky následujícím vlastnostem:
- Nízká toxicita. Mezi všemi antibakteriálními léky mají peniciliny nejmenší seznam vedlejších účinků za předpokladu, že jsou předepsány správně a že jsou dodržovány pokyny. Léky jsou schváleny pro léčbu novorozenců a těhotných žen.
- Široké spektrum činností. Moderní antibiotika penicilinu jsou účinná proti většině gram-pozitivních, některých gram-negativních mikroorganismů. Látky odolné vůči alkalickému prostředí žaludku a penicilinázy.
- Biologická dostupnost. Vysoká míra absorpce zajišťuje schopnost beta-laktamů rychle se šířit do tkání, pronikajících i do mozkomíšního moku.
Klasifikace antibiotik penicilinu
Antimikrobiální látky na bázi penicilinu jsou klasifikovány podle mnoha kritérií - příslušenství, kompatibilita, mechanismus účinku. Neschopnost přírodních penicilinových látek odolávat penicilináze, identifikovala potřebu vytvářet syntetické a polosyntetické drogy. Na tomto základě je klasifikace tohoto typu antibiotik způsobem výroby informativní pro pochopení farmakologických vlastností penicilinů.
Penicillin Antibiotic Review a seznam
Penicilinová antibiotika se stále používají v medicíně.
Objev penicilinu a jeho vlastnosti
V 30. letech minulého století provedl Alexander Fleming experimenty se stafylokoky. Studoval bakteriální infekce. Vědec, který vyrostl v těchto živných půdách na skupinu těchto patogenů, si všiml, že v šálku jsou oblasti, které nemají žádné živé bakterie. Šetření ukázalo, že obvyklá zelená forma, která se ráda usadí na zchátralém chlebu, je „na vině“ za tato místa. Plíseň se nazývá Penicillium a, jak se ukázalo, produkuje látku, která zabíjí stafylokoky.
Fleming tuto problematiku studoval hlouběji a brzy identifikoval čistý penicilin, který se stal prvním antibiotikem na světě. Princip působení léku je následující: když se buňka bakterie rozdělí, každá polovina obnoví svou buněčnou stěnu pomocí speciálního chemického prvku - peptidoglykanu. Penicilin blokuje tvorbu tohoto prvku a bakteriální buňka se jednoduše „řeší“ v prostředí.
Irina Martynova. Vystudoval Voronezh State Medical University. N.N. Burdenko. Klinický rezident a neurolog BUZU VO "Moskevská poliklinika"
Ale brzy se objevily potíže. Buňky bakterií se naučily odolávat léku - začaly produkovat enzym zvaný beta-laktamáza, který štěpí beta-laktamy (základ penicilinu).
Farmakokinetika a princip účinku
Lék s jakoukoliv metodou aplikace se rychle šíří tělem, proniká téměř všemi jeho částmi. Výjimky: mozkomíšní mok, prostata a vizuální systém. V těchto místech je koncentrace velmi nízká, za normálních podmínek nepřesahuje 1%. Při zánětu může vzrůst na 5%.
Antibiotika neovlivňují buňky lidského těla, protože ty neobsahují peptidoglykan.
Lék se rychle vylučuje z těla, po 1-3 hodinách většina z nich prochází ledvinami.
Podívejte se na video na toto téma.
Klasifikace antibiotik
Všechny léky jsou rozděleny na: přírodní (krátkodobé a dlouhodobé působení) a polosyntetické (antistafylokokové, širokospektrální léky, antisexaginální).
Přirozeně
Tyto přípravky se získávají přímo z formy. V současné době je většina z nich zastaralá, protože patogeny vůči nim vyvinuly imunitu. V medicíně se nejčastěji používají benzylpenicilin a bicilin, které jsou účinné proti grampozitivním bakteriím a koksům, některým anaerobním bakteriím a spirochetům. Všechna tato antibiotika se používají pouze ve formě injekcí do svalů, protože kyselé prostředí žaludku je rychle ničí.
Benzylpenicilin ve formě sodných a draselných solí patří mezi přírodní krátkodobě působící antibiotika. Jeho působení se zastaví po 3 až 4 hodinách, takže je třeba častěji provádět opakované injekce.
Snažit se odstranit tuto nevýhodu, lékárníci vytvořili přirozená antibiotika s prodlouženým působením: Bicillin a Novocain benzylpenicillin. Tyto léky se nazývají „depotní formy“, protože poté, co jsou zavedeny do svalu, tvoří v nich „depot“, z něhož se léčivo pomalu vstřebává do těla.
Semisyntetická antibiotika skupiny penicilinu
Několik desetiletí po podání penicilinu byli lékárníci schopni izolovat hlavní účinnou látku a začal proces modifikace. Po zlepšení dosáhla většina léků rezistence vůči kyselému prostředí žaludku a polosyntetické peniciliny se začaly vyrábět v tabletách.
Isoxazolpeniciliny jsou léky, které jsou účinné proti stafylokokům. Ten se naučil produkovat enzym, který ničí benzylpenicilin, a přípravky z této skupiny jim brání v produkci enzymu. Ale pro zlepšení musíte zaplatit - léky tohoto typu jsou horší absorbovány v těle a mají menší spektrum účinku ve srovnání s přírodními peniciliny. Příklady léčiv: Oxacillin, Nafcillin.
Aminopeniciliny jsou širokospektrální léčiva. V boji proti grampozitivním bakteriím ztratí benzylpenicilin v síle, ale pokrývá větší rozsah infekcí. Ve srovnání s jinými léky zůstávají v těle déle a lépe pronikají do určitých tělesných bariér. Příklady léčiv: Ampicilin, Amoxicilin. Často můžete najít Ampioks - Ampicillin + Oxacillin.
Karboxypeniciliny a ureidopeniciliny jsou antibiotika, která jsou účinná proti Pseudomonas aeruginosa. V současné době se prakticky nepoužívají, protože se na ně infekce rychle stávají odolnými. Příležitostně se s nimi můžete setkat v rámci komplexní léčby.
Příklady léčiv: Ticarcillin, Piperacillin
Antibiotika penicilinové skupiny
Peniciliny jsou první AMP vyvinuté na základě odpadních produktů mikroorganismů. Patří do rozsáhlé třídy β-laktamových antibiotik (β-laktamů), které také zahrnují cefalosporiny, karbapenemy a monobaktamy. Čtyřčlenný beta-laktamový kruh je běžný ve struktuře těchto antibiotik. β-laktamy tvoří základ moderní chemoterapie, neboť zaujímají vedoucí nebo důležité místo v léčbě většiny infekcí.
Klasifikace penicilinu
Benzylpenicilin (penicilin), sodné a draselné soli
Benzylpenicilin prokain (sůl penicilinu novokainu)
Předchůdce penicilinů (a obecně všech β-laktamů) je benzylpenicilin (penicilin G, nebo jednoduše penicilin), který se používá v klinické praxi od počátku 40. let. V současné době zahrnuje skupina penicilinu řadu léků, které jsou v závislosti na původu, chemické struktuře a antimikrobiální aktivitě rozděleny do několika podskupin. Z přírodních penicilinů v lékařské praxi se používají benzylpenicilin a fenoxymethylpenicilin. Dalšími léky jsou semisyntetické sloučeniny získané v důsledku chemické modifikace různých přírodních AMP nebo meziproduktů jejich biosyntézy.
Mechanismus působení
Peniciliny (a všechny ostatní β-laktamy) mají baktericidní účinek. Cílem jejich působení jsou proteiny bakterií vázajících penicilin, které působí jako enzymy v posledním stadiu syntézy peptidoglykanů - biopolymer, který je hlavní složkou stěny bakteriální buňky. Blokování syntézy peptidoglykanu vede ke smrti bakterie.
K překonání rozsáhlé rezistence mezi mikroorganismy, spojené s produkcí specifických enzymů β-laktamáz, které ničí β-laktamy, byly vyvinuty sloučeniny, které mohou ireverzibilně inhibovat aktivitu těchto enzymů, tzv. Β-laktamázových inhibitorů - kyseliny klavulanové (klavulanátu), sulbaktamu a tazobaktam. Používají se k vytvoření kombinovaných (inhibitorem chráněných) penicilinů.
Vzhledem k tomu, že proteiny vázající peptidoglykan a penicilin nejsou u savců přítomny, specifická toxicita mikroorganismu vůči beta-laktamům je netypická.
Spektrum činností
Přírodní peniciliny
Charakterizovaný identickým antimikrobiálním spektrem, ale poněkud se liší v úrovni aktivity. Velikost IPC fenoxymethylpenicilinu ve vztahu k většině mikroorganismů je zpravidla o něco vyšší než benzylpenicilin.
Tyto AMP jsou účinné proti grampozitivním bakteriím, jako jsou Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., A v menší míře proti Enterococcus spp. Meziroční rozdíly v úrovni citlivosti na peniciliny jsou také charakteristické pro enterokoky: jsou-li kmeny E.faecalis obvykle citlivé, pak je obvykle E.faecium rezistentní.
Přírodní peniciliny jsou vysoce citlivé na Listeria (L. monocytogenes), Erisipelotrix (E. rhusiopathiae), většinu korynebakterií (včetně C. diphtheriae) a příbuzných mikroorganismů. Důležitou výjimkou je vysoká četnost rezistence mezi C.jeikeium.
Z gramnegativních bakterií jsou na přírodní peniciliny citlivé Neisseria spp., P.multocida a H.ducreyi.
Většina anaerobních bakterií (aktinomycet, Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.) Je citlivá na přírodní peniciliny. Praktickou výjimkou ze spektra aktivity přírodních penicilinů je B. fragilis a další bakteroidy.
Přírodní peniciliny jsou vysoce účinné proti spirochetům (Treponema, Borrelia, Leptospira).
Získaná rezistence na přírodní peniciliny je nejčastější u stafylokoků. Je spojen s produkcí β-laktamázy (frekvence distribuce 60-80%) nebo přítomnost dalšího proteinu vázajícího penicilin. V posledních letech došlo ke zvýšení stability gonokoků.
Isoxazolylpeniciliny (penicilin-stabilní, antistafylokokové peniciliny)
V Rusku je hlavním AMP této skupiny oxacilin. Podle antimikrobiálního spektra se blíží přirozeným penicilinům, nicméně je nižší než v jejich aktivitě proti většině mikroorganismů. Hlavní rozdíl mezi oxacilinem a ostatními peniciliny je jeho odolnost vůči hydrolýze mnoha beta-laktamáz.
Hlavním klinickým významem je rezistence oxacilinu na stafylokokové beta-laktamázy. Díky tomu je oxacilin vysoce účinný proti převážné většině kmenů stafylokoků (včetně PRSA) - patogenů infekcí získaných v komunitě. Aktivita léčiva proti jiným mikroorganismům nemá praktický význam. Oxacilin nepůsobí na stafylokoky, rezistence na penicilin není spojena s produkcí β-laktamázy, ale s výskytem atypických PSB - MRSA.
Aminopeniciliny a inhibitory chráněné aminopeniciliny
Spektrum aktivity aminopenicilinů je rozšířeno díky působení na některé členy čeledi Enterobacteriaceae - E. coli, Shigella spp., Salmonella spp. a P.mirabilis, které se vyznačují nízkou úrovní produkce chromozomálního β-laktamázy. Aktivitou proti Shigella je ampicilin mírně lepší než amoxicilin.
Výhoda aminopenicilinů oproti přírodním penicilinům je zaznamenána ve vztahu k Haemophilus spp. Účinek amoxicilinu na H. pylori je důležitý.
Spektrum a úroveň aktivity proti grampozitivním bakteriím a anaerobním aminopenicilinům srovnatelným s přírodními peniciliny. Listeria je však citlivější na aminopeniciliny.
Aminopeniciliny jsou citlivé na hydrolýzu všemi beta-laktamázami.
Antimikrobiální spektrum ingibitorozaschischennyh aminopeniciliny (amoxicilin / klavulanát, ampicilin / sulbaktam) roztahuje kvůli gram-negativní bakterie, jako je Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus a anaerobní skupina B.fragilis, který syntetizuje chromozomální β-laktamázám třídy A.
Aminopeniciliny chráněné inhibitorem jsou navíc účinné proti mikroflóře se získanou rezistencí v důsledku produkce p-laktamázy: stafylokoky, gonokoky, M. catarrhalis, Haemophilus spp., E. coli, P. mirabilis.
S ohledem na mikroorganismy, jejichž rezistence na peniciliny není spojena s produkcí p-laktamázy (například MRSA, S. pneumoniae), nevykazují aminopeniciliny chráněné inhibitorem žádnou výhodu.
Karboxypeniciliny a inhibitory karboxypenicilinů
Spektrum účinku karbenicilinu a tikcilinu * vzhledem k gram-pozitivním bakteriím se obecně shoduje s spektrem jiných penicilinů, ale úroveň aktivity je nižší.
* Není registrován v Rusku
Karboxypeniciliny působí na mnoho členů čeledi Enterobacteriaceae (s výjimkou Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus), stejně jako P.aeruginosa a další nefermentativní mikroorganismy. Je třeba mít na paměti, že mnoho kmenů Pseudomonas aeruginosa je v současné době rezistentních.
Účinnost karboxypenicilinů je omezena schopností mnoha bakterií produkovat různé p-laktamázy. Negativní účinek některých z těchto enzymů (třída A) se neprojevuje ve vztahu k inhibitoru chráněnému inhibitorem tikarcilinu - tikarcilinu / klavulanátu, který má širší antimikrobiální spektrum v důsledku účinku na Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus a také B.fragilis. Rezistence jiných gramnegativních bakterií a stafylokoků je méně často pozorována. Přítomnost inhibitoru p-laktamázy však ne vždy poskytuje aktivitu proti řadě gramnegativních bakterií produkujících chromozomální p-laktamázu třídy C.
Je také třeba mít na paměti, že ticarcilin / klavulanát nemá žádnou výhodu oproti tikartsilinu na působení na P.aeruginosa.
Ureidopenitsilin a ureidopenitsilin chráněný inhibitorem
Azlocillin a piperacilin mají podobné spektrum aktivity. Svým účinkem na grampozitivní bakterie významně převyšují karboxypeniciliny a přibližují aminopeniciliny a přírodní peniciliny.
Ureidopeniciliny jsou vysoce účinné proti téměř všem nejdůležitějším gram-negativním bakteriím: Enterobacteriaceae, rodinám P.aeruginosa, dalším pseudomonádám a nefermentujícím mikroorganismům (S.maltophilia).
Nezávislý klinický význam ureidopenicilinů je však spíše omezený, což je vysvětleno jejich labilitou k působení drtivé většiny β-laktamázy u stafylokoků a gramnegativních bakterií.
Tento nedostatek je do značné míry kompenzován lékem chráněným piperacilinem / tazobaktamem, který má nejširší spektrum (včetně anaerobů) a vysokou úroveň antibakteriální aktivity mezi všemi peniciliny. Nicméně, jako v případě jiných inhibičních penicilinů, kmeny, které produkují β-laktamázovou třídu C, jsou rezistentní vůči piperacilinu / tazobaktamu.
Farmakokinetika
Benzylpenicilin, karboxypeniciliny a ureidopeniciliny jsou z velké části zničeny pod vlivem kyseliny chlorovodíkové žaludeční šťávy, proto se používají pouze parenterálně. Fenoxymethylpenicilin, oxacilin a aminopeniciliny jsou odolnější vůči kyselinám a mohou být podávány orálně. Amoxicilin (75% nebo více) se vyznačuje nejlepší absorpcí v gastrointestinálním traktu. Nejvyšší stupeň absorpce (93%) má speciální rozpustné tablety (Flemoxin Soljutab). Biologická dostupnost amoxicilinu nezávisí na příjmu potravy. Absorpce fenoxymethylpenicilinu je 40-60% (při užívání nalačno je koncentrace v krvi o něco vyšší). Ampicilin (35-40%) a oxacilin (25-30%) jsou horší absorbovány a potrava významně snižuje jejich biologickou dostupnost. Absorpce klavulanátu β-laktamázy je 75% a pod vlivem potravy se může mírně zvýšit.
Benzylpenicilin prokain a benzatin benzylpenicilin se podávají pouze v / m. Pomalu se vstřebává z místa vpichu injekce a vytváří nižší sérové koncentrace ve srovnání se sodnými a draselnými solemi benzylpenicilinu. Mají prodloužený účinek (kombinovaný pod názvem "depot-penicillins"). Terapeutické hladiny benzylpenicilin prokainu v krvi přetrvávají po dobu 18-24 hodin a benzatin benzylpenicilin - až 2-4 týdny.
Peniciliny jsou distribuovány v mnoha orgánech, tkáních a biologických tekutinách. Vytvářejí vysoké koncentrace v plicích, ledvinách, střevní sliznici, reprodukčních orgánech, kostech, pleurálních a peritoneálních tekutinách. Nejvyšší koncentrace v žluči jsou charakteristické pro ureidopeniciliny. V malých množstvích procházejte placentou a vstupujte do mateřského mléka. Prochází špatně přes BBB a hematoftalickou bariéru, stejně jako do prostaty. Se zánětem mozkových membrán se zvyšuje permeabilita BBB. Distribuce β-laktamázových inhibitorů není významně odlišná od distribuce pro peniciliny.
Klinicky významná biotransformace v játrech může podléhat oxacilinu (až 45%) a ureidopenicilinům (až 30%). Jiné peniciliny nejsou prakticky metabolizovány a vylučovány z těla beze změny. Mezi inhibitory p-laktamázy je klavulanát metabolizován nejintenzivněji (asi 50%), v menší míře sulbaktamem (asi 25%) a slabší než tazobaktam.
Většina penicilinů se vylučuje ledvinami. Jejich poločas je přibližně 1 hodina (s výjimkou "depot-penicilinů") a významně se zvyšuje s renálním selháním. Oxacilin a ureidopeniciliny mají dvojí cestu vylučování - ledvinami a žlučovým systémem. Jejich poločas je méně ovlivněn renální dysfunkcí.
Téměř všechny peniciliny jsou během hemodialýzy zcela odstraněny. Koncentrace piperacilinu / tazobaktamu je snížena během hemodialýzy o 30-40%.
Nežádoucí reakce
Alergické reakce: kopřivka, vyrážka, angioedém, horečka, eosinofilie, bronchospasmus, anafylaktický šok (často s benzylpenicilinem). Opatření na podporu rozvoje anafylaktického šoku: zajištění dýchacích cest (v případě potřeby intubace), kyslíkové terapie, adrenalinu, glukokortikoidů.
CNS: bolesti hlavy, třes, křeče (častěji u dětí au pacientů s renální insuficiencí karbenicilinem nebo velmi velké dávky benzylpenicilinu); mentální poruchy (se zavedením vysokých dávek benzylpenicilin prokainu).
Gastrointestinální trakt: bolest břicha, nevolnost, zvracení, průjem, pseudomembranózní kolitida (častěji při použití ampicilinu a inhibitoru penicilinu). Pokud máte podezření na pseudomembranózní kolitidu (vzhled tekuté stolice smíšené s krví), je nutné lék zrušit a provést rektoromanoskopický výzkum. Podpůrná opatření: obnovení rovnováhy vody a elektrolytu, pokud je to nutné, perorální podání antibiotik aktivních proti C.difficile (metronidazol nebo vankomycin). Nepoužívejte loperamid.
Nerovnováha elektrolytů: hyperkalemie (při použití velkých dávek draselné soli benzylpenicilinu u pacientů s renální insuficiencí, stejně jako při kombinaci s diuretiky šetřícími draslík, přípravky obsahující draslík nebo inhibitory ACE); hypernatremie (častěji s karbenicilinem, méně často ureidopeniciliny a velké dávky sodné soli benzylpenicilinu), která může být doprovázena výskytem nebo zvýšením edému (u pacientů se srdečním selháním), zvýšením krevního tlaku.
Lokální reakce: bolest a infiltrace s úvodem / m (zejména draselná sůl benzylpenicilinu), flebitida s / v úvodu (častěji při použití karbenicilinu).
Játra: zvýšená aktivita transamináz, může být doprovázena horečkou, nevolností, zvracením (častěji, když se používá oxacilin v dávkách vyšších než 6 g / den nebo inhibitorem penicilinu chráněným).
Hematologické reakce: snížení hladiny hemoglobinu, neutropenie (častěji při užívání oxacilinu); porušení agregace krevních destiček, někdy s trombocytopenií (s použitím karbenicilinu, alespoň - ureidopenitsillinov).
Ledviny: přechodná hematurie u dětí (obvykle s oxacilinem); intersticiální nefritida (velmi vzácná).
Cévní komplikace (způsobené benzylpenicilin prokainem a benzathin benzylpenicilinem): jeden syndrom - ischemie a gangréna končetin při injekci do tepny; Nicolauův syndrom - plicní a mozková embolie při injekci do žíly. Preventivní opatření: zavedení přísně v / m do horního vnějšího kvadrantu hýždí, pacient by měl být během injekce v horizontální poloze.
Jiné: nealergické ("ampicilinové") makulopapulární vyrážky, které nejsou doprovázeny svěděním a mohou zmizet bez přerušení léčby (při použití
aminopeniciliny).
Orální kandidóza a / nebo vaginální kandidóza (při použití amino, karboxy, ureido a inhibitorových penicilinů).
Indikace
Přírodní peniciliny
V současné době by se přírodní empirické terapie měly používat pouze pro infekce známé etiologie (laboratorně potvrzené nebo charakterizované charakteristickým klinickým obrazem). V závislosti na vlastnostech a závažnosti infekce je možné použít parenterální (pravidelné nebo prodloužené) nebo orální dávkové formy přírodních penicilinů.
Infekce S.pyogenes a jejich důsledky:
tonzilpharyngitis;
šarlatovou horečku;
erysipel;
celoroční prevence revmatismu.
Infekce způsobené S. pneumoniae:
Infekce způsobené jinými streptokoky:
Meningokokové infekce (meningitida, meningokok).
Protože prodloužené peniciliny nevytvářejí vysoké koncentrace v krvi a prakticky neprocházejí BBB, nepoužívají se k léčbě závažných infekcí. Indikace pro jejich použití jsou omezeny na léčbu angíny a syfilis (kromě neurosyfilis), prevenci erysipel, šarlatové horečky a revmatismu. Fenoxymethylpenicilin se používá k léčbě mírných a středně závažných streptokokových infekcí (tonzillopharyngitis, erysipelas).
V souvislosti s růstem gonokokové rezistence na penicilin je jeho empirické využití pro léčbu kapavky neopodstatněné.
Oxacillin
Potvrzené nebo podezření na stafylokokové infekce různé lokalizace (pokud byla potvrzena citlivost na oxacilin nebo s mírným rizikem rezistence na meticilin).
Aminopeniciliny a inhibitory chráněné aminopeniciliny
Hlavní indikace pro užívání těchto léků jsou stejné. Jmenování aminopenicilinů přiměřeněji s mírnými a nekomplikovanými infekcemi a jejich deriváty chráněnými inhibitorem - s těžšími nebo rekurentními formami, stejně jako s údaji o vysoké frekvenci distribuce mikroorganismů produkujících beta-laktamázu.
Způsob podání (parenterální nebo orální) je zvolen v závislosti na závažnosti infekce. Pro perorální podání je vhodnější použít amoxicilin nebo amoxicilin / klavulanát.
Infekce VDP a NDP: CCA, sinusitida, exacerbace chronické bronchitidy, pneumonie získaná v komunitě.
Meningitida způsobená H.influenzae nebo L.monocytogenes (ampicilin).
Střevní infekce: shigellosis, salmonelóza (ampicilin).
Eradikace H. pylori v peptickém vředu (amoxicilin).
Další indikace pro jmenování aminopenicilinů chráněných inhibitorem jsou:
Karboxypeniciliny a inhibitory karboxypenicilinů
Klinický význam karboxypenicilinů se v současné době snižuje. Jako indikace pro jejich použití lze zvážit nozokomiální infekce způsobené citlivými kmeny P.aeruginosa. V tomto případě by měly být karboxypeniciliny předepisovány pouze v kombinaci s jinými AMP působícími proti pyocyanické tyčince (aminoglykosidy II-III generace, fluorochinolony).
Indikace pro použití tikarcilinu / klavulanátu jsou poněkud širší a zahrnují těžké, zejména nozokomiální infekce různých lokalizací způsobené multirezistentní a smíšenou (aerobně-anaerobní) mikroflórou:
Ureidopenitsilin a ureidopenitsilin chráněný inhibitorem
Ureidopeniciliny v kombinaci s aminoglykosidy se používají pro infekci Pseudomonas (v případě citlivosti P. aeruginosa).
Piperacilin / Tazobactam se používá k léčbě závažných, především nozokomiálních, smíšených (aerobně anaerobních) infekcí různých lokalizací:
NDP (nozokomiální pneumonie, včetně VAP; pleurální empyema, plicní absces);
poporodní hnisavé-septické komplikace;
GIT, biliární peritonitida, abscesy jater;
MVP (komplikované, na pozadí permanentních katétrů);
infekcí na pozadí neutropenie a jiných forem imunodeficience.
Kontraindikace
Alergická reakce na peniciliny. Benzylpenicilin prokain je také kontraindikován u pacientů, kteří jsou alergičtí na prokain (Novocain).
Varování
Alergie. Jedná se o křížek ke všem ILA skupiny penicilinu. Někteří pacienti, kteří jsou alergičtí na cefalosporiny, mohou být alergičtí na peniciliny. Je třeba vzít v úvahu údaje o alergické anamnéze, v pochybných případech provádět kožní testy. Pacientům alergickým na prokain (Novocain) by neměl být podáván benzylpenicilin prokain. Pokud se během léčby penicilinem objeví příznaky alergické reakce (vyrážka atd.), Léčba AMP by měla být okamžitě přerušena.
Těhotenství Peniciliny, včetně inhibitorů, jsou používány u těhotných žen bez jakýchkoliv omezení, i když nebyly provedeny adekvátní a dobře kontrolované studie bezpečnosti u lidí.
Kojení. Přestože peniciliny nevytvářejí vysoké koncentrace v mateřském mléce, jejich použití u kojících žen může vést k senzibilizaci novorozenců, vzniku vyrážek, rozvoji kandidózy a průjmu.
Pediatrie U novorozenců a malých dětí vzhledem k nezralosti renálních vylučovacích systémů penicilinů je jejich akumulace možná. S rozvojem záchvatů je zvýšené riziko neurotoxických účinků. Při použití oxacilinu může být pozorována přechodná hematurie. Piperacilin / Tazobactam se nepoužívá u dětí do 12 let.
Geriatrie U starších osob může být v důsledku změn renálních funkcí souvisejících s věkem vyžadována korekce režimu dávkování penicilinu.
Porucha funkce ledvin. Protože peniciliny se vylučují převážně ledvinami v nezměněné formě, v případě selhání ledvin je nutné upravit dávkovací režim. U pacientů s poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie při použití benzylpenicilinu draselného.
Patologie krevní srážlivosti. Pokud se karbenicilin používá k interferenci s agregací krevních destiček, může se zvýšit riziko krvácení. V menší míře je to charakteristické pro ureidopeniciliny.
Městnavé srdeční selhání. Velké dávky sodné soli benzylpenicilinu, karbenicilinu a v menší míře i jiných penicilinů působících na modrý hnis bacillus mohou způsobit vznik nebo zvýšení edému.
Arteriální hypertenze. Velké dávky sodné soli benzylpenicilinu, karbenicilinu a v menší míře i jiných penicilinů působících na bacil Pus syngene mohou vést ke zvýšení krevního tlaku a snížení účinnosti antihypertenziv (pokud se používají).
Infekční mononukleóza. Ampicilinová vyrážka se vyskytuje u 75-100% pacientů s mononukleózou.
Stomatologie Dlouhodobé užívání penicilinů, zejména rozšířeného spektra a inhibitorů, může vést k rozvoji orální kandidózy.
Lékové interakce
Peniciliny by neměly být míseny ve stejné injekční stříkačce nebo ve stejném infuzním systému s aminoglykosidy kvůli jejich fyzikální a chemické nekompatibilitě.
Kombinace ampicilinu s alopurinolem zvyšuje riziko "ampicilinové" vyrážky.
Použití vysokých dávek draselné soli benzylpenicilinu v kombinaci s draslíkem šetřícími diuretiky, draslíkovými přípravky nebo inhibitory ACE předurčuje zvýšené riziko hyperkalemie.
Při kombinování penicilinů aktivních proti Pseudomonas aeruginosa s antikoagulancii a antitrombocytárními přípravky je třeba dbát zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému riziku zvýšeného krvácení. Nedoporučuje se kombinovat s trombolytiky.
Je třeba se vyhnout použití penicilinů v kombinaci se sulfonamidy, protože to může oslabit jejich baktericidní účinek.
Cholestyramin váže peniciliny v zažívacím traktu a snižuje jejich biologickou dostupnost při perorálním podání.
Perorální peniciliny mohou snížit účinnost perorálních kontraceptiv v důsledku porušení enterohepatické cirkulace estrogenů.
Peniciliny mohou zpomalit vylučování methotrexátu z těla inhibicí jeho tubulární sekrece.
Informace o pacientovi
Uvnitř penicilinu by se mělo užívat velké množství vody. Ampicilin a oxacilin musí být užívány 1 hodinu před jídlem (nebo 2 hodiny po jídle), fenoxymethylpenicilinem, amoxicilinem a amoxicilinem / klavulanátem - bez ohledu na jídlo.
Pozastavení při požití pro přípravu a převzetí v souladu s přiloženými pokyny.
Přísně dodržujte předepsaný režim po celou dobu léčby, dávku nevynechávejte a užívejte ji v pravidelných intervalech. Jestliže vynecháte dávku, vezměte si ji co nejdříve; Neužívejte, pokud je téměř čas na další dávku; dvojnásobek dávky. Odolávat délce léčby, zejména streptokokovým infekcím.
Nepoužívejte léky, které vypršely nebo se rozložily, protože mohou mít toxický účinek.
Poraďte se s lékařem, pokud během několika dnů nedojde ke zlepšení a objeví se nové příznaky. Pokud se objeví vyrážka, kopřivka nebo jiné příznaky alergické reakce, přestaňte přípravek užívat a poraďte se s lékařem.
Farmakologická skupina - peniciliny
Přípravky podskupin jsou vyloučeny. Povolit
Popis
Peniciliny (penicillina) je skupina antibiotik produkovaných mnoha typy plísní rodu Penicillium, které jsou aktivní proti většině grampozitivních, stejně jako některé gramnegativní mikroorganismy (gonokoky, meningokoky a spirochety). Peniciliny patří k takzvaným. beta-laktamová antibiotika (beta-laktamy).
Beta-laktamy jsou velká skupina antibiotik, u kterých je přítomnost čtyřčlenného beta-laktamového kruhu ve struktuře molekuly běžná. Beta laktamy zahrnují peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy, monobaktamy. Beta-laktamy jsou nejpočetnější skupinou antimikrobiálních léčiv používaných v klinické praxi, která zaujímá vedoucí postavení v léčbě většiny infekčních onemocnění.
Historické informace. V roce 1928 objevil anglický vědec A. Fleming, který pracoval v nemocnici St.Mary`s Hospital v Londýně, schopnost vláknité houby zelené plísně (Penicillium notatum) způsobit smrt stafylokoků v buněčné kultuře. Účinná látka houby, která má antibakteriální aktivitu, A. Fleming nazývá penicilin. V roce 1940 v Oxfordu skupina vědců vedená Kh.V. Flory a E.B. Cheyna izolovaná v čisté formě tvoří významná množství prvního penicilinu z kultury Penicillium notatum. V roce 1942, vynikající ruský výzkumník Z.V. Yermolyeva obdržel penicilin z houby penicillium crustosum. Od roku 1949 jsou pro klinické použití dostupné prakticky neomezené množství benzylpenicilinu (penicilin G).
Penicilinová skupina zahrnuje přírodní sloučeniny produkované různými typy plísní Penicillium a řadou polosyntetických. Peniciliny (podobně jako jiné beta-laktamy) mají baktericidní účinek na mikroorganismy.
Mezi nejčastější vlastnosti penicilinů patří: nízká toxicita, široká škála dávek, zkřížená alergie mezi všemi peniciliny a částečně cefalosporiny a karbapenemy.
Antibakteriální účinek beta-laktamů je spojen s jejich specifickou schopností narušit syntézu buněčné stěny bakterií.
Buněčná stěna v bakteriích má tuhou strukturu, dává tvar mikroorganismům a poskytuje jejich ochranu proti destrukci. Je založen na heteropolymeru - peptidoglykanu, který se skládá z polysacharidů a polypeptidů. Jeho síťovaná struktura poskytuje pevnost buněčné stěny. Složení polysacharidů zahrnuje takové amino cukry jako N-acetylglukosamin, stejně jako kyselinu N-acetylmuramovou, která se nachází pouze v bakteriích. Krátké peptidové řetězce, včetně některých L- a D-aminokyselin, jsou asociovány s aminocukry. U grampozitivních bakterií obsahuje buněčná stěna 50–100 vrstev peptidoglykanu, v gramnegativních bakteriích 1–2 vrstvy.
Do procesu biosyntézy peptidoglykanů je zapojeno asi 30 bakteriálních enzymů, tento proces se skládá ze tří fází. Předpokládá se, že peniciliny porušují pozdní fáze syntézy buněčné stěny, což brání tvorbě peptidových vazeb inhibicí enzymu transpeptidázy. Transpeptidáza je jedním z proteinů vázajících penicilin, se kterými interagují beta-laktamová antibiotika. Proteiny vázající penicilin, enzymy zapojené do konečných fází tvorby bakteriální buněčné stěny, kromě transpeptidáz, zahrnují karboxypeptidázy a endopeptidázy. Všechny bakterie je mají (např. Staphylococcus aureus má 4 z nich, Escherichia coli - 7). Peniciliny se váží na tyto proteiny v různých rychlostech za vzniku kovalentní vazby. Když k tomu dojde, dochází k inaktivaci proteinů vázajících penicilin, síla stěny bakteriální buňky je porušena a buňky podléhají lýze.
Farmakokinetika. Při požití jsou peniciliny absorbovány a distribuovány po celém těle. Peniciliny dobře pronikají do tkání a tělních tekutin (synoviální, pleurální, perikardiální, žluč), kde se rychle dosáhne terapeutických koncentrací. Výjimkou jsou cerebrospinální tekutina, vnitřní médium oka a tajemství prostaty - zde jsou koncentrace penicilinů nízké. Koncentrace penicilinů v mozkomíšním moku se může lišit v závislosti na podmínkách: v normálním - méně než 1% séra, se zánětem může zvýšit na 5%. Terapeutické koncentrace v mozkomíšním moku jsou vytvářeny meningitidou a podáváním léků ve vysokých dávkách. Peniciliny se rychle vylučují z těla, převážně ledvinami glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Jejich poločas je krátký (30–90 min), koncentrace v moči je vysoká.
Existuje několik klasifikací léčiv náležejících do skupiny penicilinu: podle molekulární struktury, zdroje, spektra aktivity atd.
Podle klasifikace poskytnuté D.A. Kharkevich (2006), peniciliny jsou rozděleny následovně (klasifikace je založená na množství rysů, včetně rozdílů ve způsobech získání): t
I. Přípravky z penicilinů získaných biologickou syntézou (biosyntetické peniciliny): t
I.1. Pro parenterální podání (zničené v kyselém prostředí žaludku):
benzylpenicilin (sodná sůl),
benzylpenicilin (draselná sůl);
benzylpenicilin (sůl Novocainu)
I.2. Pro enterální podání (odolné vůči kyselinám):
fenoxymethylpenicilin (penicilin V).
Ii. Semisyntetické peniciliny
II.1. Pro parenterální a enterální podání (odolné vůči kyselinám):
- odolné vůči působení penicilinázy:
oxacilin (sodná sůl),
- široké spektrum:
II.2. Pro parenterální podání (zničené v kyselém prostředí žaludku)
- široké spektrum, včetně Pseudomonas aeruginosa:
karbenicilin (disodná sůl),
II.3. Pro enterální podání (odolné vůči kyselinám):
karbenicilin (indanyl sodný),
Podle klasifikace penicilinů podle I. B. Mikhailov (2001), peniciliny mohou být rozděleny do 6 skupin:
1. Přírodní peniciliny (benzylpeniciliny, biciliny, fenoxymethylpenicilin).
2. Izoxazolpeniciliny (oxacilin, kloxacilin, flukloxacilin).
3. Amidinopenitsilin (amdinocilin, pivamdinocilin, bakamdinocilin, acidocyllin).
4. Aminopeniciliny (ampicilin, amoxicilin, talampicilin, bacampicilin, pivampicilin).
5. Karboxypeniciliny (karbenicilin, karbecilin, karindacilin, tikarcilin).
6. Ureidopenitsilin (azlotsilin, mezlocilin, piperacilin).
Zdroj příjmu, spektrum účinku, jakož i kombinace s beta-laktamázami byly vzaty v úvahu při tvorbě klasifikace uvedené ve Federálním manuálu (systém formulací), otázka VIII.
benzylpenicilin (penicilin G),
fenoxymethylpenicilin (penicilin V),
3. Rozšířené spektrum (aminopeniciliny): t
4. Aktivní proti Pseudomonas aeruginosa:
5. V kombinaci s inhibitory beta-laktamázy (chráněné inhibitorem):
Přírodní (přírodní) peniciliny - Jedná se o úzkospektrá antibiotika, která ovlivňují grampozitivní bakterie a koky. Biosyntetické peniciliny se získávají z kultivačního média, na kterém se pěstují určité kmeny plísňových hub (Penicillium). Existuje několik druhů přírodních penicilinů, jeden z nejaktivnějších a nejodolnějších z nich je benzylpenicilin. V lékařské praxi se benzylpenicilin používá ve formě různých solí - sodíku, draslíku a novokaininu.
Všechny přírodní peniciliny mají podobnou antimikrobiální aktivitu. Přírodní peniciliny jsou zničeny beta-laktamázami, proto nejsou účinné při léčbě stafylokokových infekcí, protože ve většině případů produkují stafylokoky beta-laktamázu. Jsou účinné zejména proti gram-pozitivním bakteriím (včetně Streptococcus spp., Včetně Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp.), Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, gramnegativní koky (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), některé anaerobní (Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.), spirochete (Treponema spp., Borrelia spp., Leptospira spp.). Gramnegativní mikroorganismy jsou obvykle rezistentní, s výjimkou Haemophilus ducreyi a Pasteurella multocida. V souvislosti s viry (původci chřipky, poliomyelitidy, neštovic, atd.), Mycobacterium tuberculosis, původce amebiasis, rickettsia, houby peniciliny jsou neúčinné.
Benzylpenicilin je aktivní hlavně proti grampozitivním kokům. Spektra antibakteriálního působení benzylpenicilinu a fenoxymethylpenicilinu jsou téměř identická. Benzylpenicilin je však 5–10krát účinnější než fenoxymethylpenicilin pro citlivé Neisseria spp. a některých anaerobů. Fenoxymethylpenicilin je předepisován pro infekce střední závažnosti. Aktivita přípravků penicilinu je stanovena biologicky antibakteriálním účinkem na určitý kmen Staphylococcus aureus. Na jednotku účinku (1 U) vezměte aktivitu 0,5988 ug chemicky čisté krystalické sodné soli benzylpenicilinu.
Významnou nevýhodou benzylpenicilinu je jeho nestabilita vůči beta-laktamázám (když enzymatické štěpení beta-laktamového kruhu beta-laktamázami (penicilinázami) za vzniku kyseliny penicilanové, antibiotikum ztrácí svou antimikrobiální aktivitu), nevýznamnou absorpci v žaludku (v zásadě potřebu inhalačního prostředku ve ventinu, nebo při potřebě inhalačního prostředku ve vitinu, nebo při potřebě inhalačního prostředku ve vitinu, nebo při potřebě inhalačního prostředku ve vitinu, nebo při potřebě inhalačního prostředku ve vitinu, nebo při potřebě inhalačního prostředku ve vitinu nebo při potřebě inhalačního přípravku ve vitinu nebo při potřebě inhalačního prostředku ve vitinu. proti většině gram-negativních mikroorganismů.
Za normálních podmínek benzylpenicilinové přípravky špatně pronikají do mozkomíšního moku, avšak se zánětem meningů se zvyšuje permeabilita BBB.
Benzylpenicilin, používaný ve formě vysoce rozpustných sodných a draselných solí, má krátké trvání 3–4 hodiny, protože rychle vylučuje z těla, což vyžaduje časté injekce. V tomto ohledu byly pro použití v lékařské praxi navrženy špatně rozpustné soli benzylpenicilinu (včetně soli novokainu) a benzathinbenzylpenicilinu.
Prodloužené tvary ), jsou suspenze, které mohou být podávány pouze intramuskulárně. Pomalu se vstřebávají z místa injekce a vytvářejí depot ve svalové tkáni. To vám umožňuje udržovat koncentraci antibiotika v krvi po značnou dobu a snížit tak frekvenci podávání léčiva.
Všechny soli benzylpenicilinu se používají parenterálně, protože jsou zničeny v kyselém prostředí žaludku. Z přírodních penicilinů má pouze fenoxymethylpenicilin (penicilin V) vlastnosti stabilní vůči kyselinám, i když ve slabém stupni. Fenoxymethylpenicilin se liší chemickou strukturou od benzylpenicilinu přítomností fenoxymethylové skupiny v molekule místo benzylové skupiny.
Benzylpenicilin se používá při infekcích způsobených streptokoky, včetně Streptococcus pneumoniae (pneumonie získaná v komunitě, meningitida), Streptococcus pyogenes (streptokoková tonzilitida, impetigo, erysipely, šarlatová horečka, endokarditida) u meningokokových infekcí. Benzylpenicilin je antibiotikum volby v léčbě záškrtu, plynové gangrény, leptospirózy, lymské choroby.
Jsou ukázány biciliny, především v případě potřeby dlouhodobé udržování účinných koncentrací v těle. Používají se pro syfilis a další nemoci způsobené bledým treponémem (yaws), streptokokovými infekcemi (kromě infekcí způsobených streptokoky skupiny B) - akutní tonzilitidou, šarlatovou horečkou, infekcemi ran, erysipy, revmatismem, leishmaniózou.
V roce 1957 byla z přírodních penicilinů izolována kyselina 6-aminopenicilánová a na jejím základě byl zahájen vývoj polosyntetických přípravků.
Kyselina 6-aminopenicilánová - základ molekuly všech penicilinů ("penicilinové jádro") - komplexní heterocyklická sloučenina sestávající ze dvou kruhů: thiazolidinových a beta-laktamových. S beta-laktamovým kruhem je připojen postranní radikál, který určuje základní farmakologické vlastnosti výsledné molekuly léčiva. V přírodních penicilinech závisí radikálová struktura na složení média, na kterém Penicillium spp.
Semisyntetické peniciliny jsou produkovány chemickou modifikací, připojením různých radikálů k molekule kyseliny 6-aminopenicilánové. Tak byly získány peniciliny s určitými vlastnostmi:
- odolné vůči působení penicilináz (beta-laktamázy);
- kyselý, účinný při jmenování uvnitř;
- mají široké spektrum činností.
Izoxazolpeniciliny (isoxazolyl peniciliny, penicilin-stabilní, antistafylokokové peniciliny). Většina stafylokoků produkuje specifický enzym, beta-laktamázu (penicilinázu) a je rezistentní vůči benzylpenicilinu (80–90% kmenů Staphylococcus aureus tvoří penicilin).
Hlavním anti-stafylokokovým lékem je oxacilin. Skupina léků rezistentních na penicilin také zahrnuje kloxacilin, flucloxacilin, methicilin, nafcilin a dicloxacilin, které díky své vysoké toxicitě a / nebo nízké účinnosti nenalezly klinické použití.
Spektrum antibakteriálního působení oxacilinu je podobné spektru účinku benzylpenicilinu, ale vzhledem k rezistenci oxacilinu na penicilinázu je účinné proti stafylokokům tvořícím penicilin, které jsou rezistentní vůči benzylpenicilinu a fenoxymethylpenicilinu, stejně jako vůči jiným antibiotikům.
Aktivitou proti grampozitivním kokům (včetně stafylokoků, které neprodukují beta-laktamázu), isoxazolpeniciliny, včetně t oxacilin, významně horší než přírodní peniciliny, proto u onemocnění, jejichž patogeny jsou citlivé na mikroorganismy benzylpenicilinu, jsou méně účinné ve srovnání s těmito mikroorganismy. Oxacilin není účinný proti gram-negativním bakteriím (kromě Neisseria spp.), Anaerobes. V tomto ohledu jsou léčiva této skupiny ukázána pouze v případech, kdy je známo, že infekce je způsobena stafylokokovými kmeny tvořícími penicilin.
Hlavní farmakokinetické rozdíly mezi isoxazolpeniciliny a benzylpenicilinem:
- rychlá, ale ne úplná (30–50%) absorpce z gastrointestinálního traktu. Tato antibiotika můžete použít jako parenterálně (in / m, in / in) a uvnitř, ale 1–1,5 hodiny před jídlem, protože mají nízkou odolnost vůči kyselině chlorovodíkové;
- vysoký stupeň vazby na plazmatický albumin (90–95%) a neschopnost odstranit izoxazolpeniciliny z těla během hemodialýzy;
- nejen renální, ale také jaterní exkrece, bez nutnosti korekce dávkovacího režimu s mírným selháním ledvin.
Hlavním klinickým významem oxacilinu je léčba stafylokokových infekcí způsobených kmeny Staphylococcus aureus rezistentními na penicilin (s výjimkou infekcí způsobených meticilin-rezistentním Staphylococcus aureus, MRSA). Je třeba mít na paměti, že v nemocnicích jsou běžné kmeny Staphylococcus aureus rezistentní na oxacilin a methicilin (methicilin, první penicilin-rezistentní penicilin). Oxosilin / meticilin rezistentní nozokomiální a komunitní kmeny Staphylococcus aureus jsou obvykle multirezistentní - jsou rezistentní na všechny ostatní beta-laktamy a často na makrolidy, aminoglykosidy, fluorochinolony. Léky zvolené pro infekce způsobené MRSA jsou vankomycin nebo linezolid.
Nafcillin je o něco aktivnější než oxacilin a jiné penicilin rezistentní peniciliny (ale méně aktivní než benzylpenicilin). Nafcillin proniká BBB (jeho koncentrace v mozkomíšním moku je dostatečná pro léčbu stafylokokové meningitidy), vylučuje se převážně žlučí (maximální koncentrace v žluči je mnohem vyšší než koncentrace v séru), v menší míře ledvinami. Může být podáván perorálně a parenterálně.
Amidinopenitsilin - Jedná se o peniciliny s úzkým spektrem účinku, ale s převažující aktivitou proti gram-negativním enterobakteriím. Přípravky amidinopenicilinu (amidinocilin, pivamdinocilin, bakamdinocilin, acidocyllin) nejsou v Rusku registrovány.
Peniciliny se širokým spektrem aktivity
V souladu s klasifikací předloženou D.A. Kharkevich, semisyntetická širokospektrální antibiotika jsou rozdělena do následujících skupin:
I. Léky, které neovlivňují modrý hnis:
- Aminopeniciliny: ampicilin, amoxicilin.
Ii. Léky účinné proti Pseudomonas aeruginosa:
- Karboxypeniciliny: karbenicilin, tikarcilin, karbecilin;
- Ureidopenitsilin: piperacilin, azlotsilin, mezlotsilin.
Aminopeniciliny - širokospektrální antibiotika. Všechny jsou zničeny beta-laktamázami jak gram-pozitivních, tak gram-negativních bakterií.
V lékařské praxi jsou amoxicilin a ampicilin široce používány. Ampicilin je předchůdcem aminopenicilinové skupiny. Co se týče grampozitivních bakterií, ampicilin, stejně jako všechny polosyntetické peniciliny, je horší v aktivitě než benzylpenicilin, ale je lepší než oxacilin.
Ampicilin a amoxicilin mají podobná spektra účinku. Ve srovnání s přírodními peniciliny se antimikrobiální spektrum ampicilinu a amoxicilinu rozšiřuje na citlivé kmeny enterobakterií, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae; Lepší než přírodní peniciliny působí na Listeria monocytogenes a citlivé enterokoky.
Ze všech perorálních beta-laktamů je amoxicilin nejúčinnější proti Streptococcus pneumoniae, který je odolný vůči přírodním penicilinům.
Ampicilin není účinný proti kmenům Staphylococcus spp., Které jsou tvořeny penicilinem, Všechny kmeny Pseudomonas aeruginosa, většina kmenů Enterobacter spp., Proteus vulgaris (indol pozitivní).
K dispozici jsou kombinovaná léčiva, například Ampioks (ampicilin + oxacillin). Kombinace ampicilinu nebo benzylpenicilinu s oxacilinem je racionální, protože spektrum působení s touto kombinací se stává širším.
Rozdíl mezi amoxicilinem (který je jedním z předních perorálních antibiotik) a ampicilinem je jeho farmakokinetickým profilem: pokud je amoxicilin podáván rychleji a dobře absorbován ve střevě (75–90%) než ampicilin (35–50%), biologická dostupnost nezávisí na příjmu potravy.. Amoxicilin proniká lépe do některých tkání, vč. v bronchopulmonálním systému, kde je koncentrace dvakrát vyšší než koncentrace v krvi.
Nejvýznamnější rozdíly ve farmakokinetických parametrech aminopenicilinů z benzylpenicilinu:
- možnost jmenování uvnitř;
- mírná vazba na plazmatické proteiny - 80% aminopenicilinů zůstává v krvi ve volné formě - a dobrá penetrace do tkání a tělních tekutin (s meningitidou, koncentrace v mozkomíšním moku může být 70–95% koncentrací v krvi);
- četnost předepisování kombinovaných léků - 2-3 krát denně.
Hlavními indikacemi pro předepisování aminopenicilinů jsou infekce horních cest dýchacích a ORL orgánů, infekce ledvin a infekcí močových cest, gastrointestinální infekce, eradikace Helicobacter pylori (amoxicilin), meningitida.
Charakteristickým znakem nežádoucího účinku aminopenicilinů je rozvoj "ampicilinové" vyrážky, což je nealergická makulopapulární vyrážka, která rychle vymizí, když je léčivo zrušeno.
Jednou z kontraindikací pro jmenování aminopenicilinů je infekční mononukleóza.
Mezi ně patří karboxypeniciliny (karbenicilin, tikarcilin) a ureidopeniciliny (azlocilin, piperacilin).
Karboxypeniciliny - Jedná se o antibiotika s antimikrobiálním spektrem podobným aminopenicilinům (s výjimkou působení na Pseudomonas aeruginosa). Karbenicilin je prvním anti-hnisavým penicilinem, který je méně účinný než jiné anti-pseudomonasové peniciliny. Karboxypeniciliny působí na druhy Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa) a Proteus pozitivní na indol (Proteus spp.) Odolný vůči ampicilinu a dalším aminopenicilinům. Klinický význam karboxypenicilinů se v současné době snižuje. I když mají široké spektrum účinku, jsou neaktivní vůči velké části kmenů Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella spp., Listeria monocytogenes. Téměř neprochází BBB. Množství schůzek - 4 krát denně. Sekundární rezistence mikroorganismů se rychle rozvíjí.
Ureidopeniciliny - jedná se také o antibiotika proti škůdcům, jejich spektrum účinku se shoduje s karboxypeniciliny. Nejaktivnějším lékem v této skupině je piperacilin. Z léčiv této skupiny si zachovává svou hodnotu v lékařské praxi pouze azlocillin.
Ureidopeniciliny jsou pro Pseudomonas aeruginosa aktivnější než karboxypeniciliny. Používají se při léčbě infekcí způsobených Klebsiella spp.
Všechny anti-pesticidní peniciliny jsou zničeny beta-laktamázami.
Farmakokinetické vlastnosti ureidopenicilinů:
- zadávat pouze parenterálně (in / m a / in);
- nejenom ledviny, ale také játra se účastní vylučování;
- frekvence užívání - 3 krát denně;
- sekundární rezistence bakterií se rychle rozvíjí.
Vzhledem k výskytu kmenů s vysokou rezistencí vůči antisexpousovým penicilinům a nedostatku výhod oproti jiným antibiotikům antisexaginální peniciliny prakticky ztratily svůj význam.
Hlavní indikace pro tyto dvě skupiny anti-peroxidačních penicilinů jsou nozokomiální infekce způsobené citlivými kmeny Pseudomonas aeruginosa v kombinaci s aminoglykosidy a fluorochinolony.
Peniciliny a jiná beta-laktamová antibiotika mají vysokou antimikrobiální aktivitu, ale u mnoha z nich se může vyvinout rezistence mikroorganismů.
Tato rezistence je způsobena schopností mikroorganismů produkovat specifické enzymy - beta-laktamázu (penicilinázu), které ničí (hydrolyzují) beta-laktamový kruh penicilinů, který je zbavuje antibakteriální aktivity a vede k rozvoji rezistentních kmenů mikroorganismů.
Některé polosyntetické peniciliny jsou odolné vůči beta-laktamáze. Kromě toho byly pro překonání získané rezistence vyvinuty sloučeniny, které mohou ireverzibilně inhibovat aktivitu těchto enzymů, takzvaných. inhibitory beta-laktamázy. Používají se při tvorbě inhibičních penicilinů.
Inhibitory beta-laktamázy, jako peniciliny, jsou beta-laktamové sloučeniny, ale samy o sobě mají minimální antibakteriální aktivitu. Tyto látky nevratně vážou beta-laktamázy a inaktivují tyto enzymy, čímž chrání beta-laktamová antibiotika před hydrolýzou. Inhibitory beta-laktamázy jsou nejúčinnější proti beta-laktamáze kódované plasmidovými geny.
Inhibitorové peniciliny jsou kombinací antibiotika penicilinu se specifickým inhibitorem beta-laktamázy (kyselina klavulanová, sulbaktam, tazobaktam). Inhibitory beta-laktamázy se nepoužívají samostatně, ale používají se v kombinaci s beta-laktamy. Tato kombinace umožňuje zvýšit stabilitu antibiotika a jeho aktivitu proti mikroorganismům produkujícím tyto enzymy (beta-laktamázu): Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Protect s. h Bacteroides fragilis. V důsledku toho se kmeny mikroorganismů, které jsou rezistentní vůči penicilinům, stávají citlivými na kombinované léčivo. Spektrum antibakteriální aktivity inhibičních beta-laktamů odpovídá spektru penicilinů obsažených v jejich složení, pouze úroveň získané rezistence se liší. Inhibitorové peniciliny se používají k léčbě infekcí různé lokalizace a perioperační profylaxe při operaci břicha.
Inhibiční peniciliny zahrnují amoxicilin / klavulanát, ampicilin / sulbactam, amoxicilin / sulbactam, piperacilin / tazobaktam, tikcilin / klavulanát. Tikarcilin / klavulanát má antiseptický účinek a je účinný proti Stenotrophomonas maltophilia. Sulbactam má svou vlastní antibakteriální aktivitu proti gram-negativním koksům rodiny Neisseriaceae a nefermentativní rodiny Acinetobacter.
Indikace pro použití penicilinů
Peniciliny se používají pro infekce způsobené patogeny, které jsou na ně citlivé. Většinou se používají při infekcích horních cest dýchacích, při léčbě anginy pectoris, šarlatové horečky, otitidy, sepse, syfilisu, kapavky, gastrointestinálních infekcí, infekcí močových cest atd.
Peniciliny by měly být používány pouze podle pokynů a pod dohledem lékaře. Je třeba mít na paměti, že použití nedostatečných dávek penicilinů (stejně jako jiných antibiotik) nebo příliš brzkého ukončení léčby může vést k rozvoji rezistentních kmenů mikroorganismů (to platí zejména pro přírodní peniciliny). Pokud dojde k rezistenci, pokračujte v léčbě dalšími antibiotiky.
Použití penicilinů v oftalmologii. V oftalmologii se peniciliny aplikují topicky ve formě instilací, subkonjunktiválních a intravitreálních injekcí. Peniciliny neprocházejí dobře hematoftalickou bariérou. Na pozadí zánětlivého procesu se zvyšuje jejich pronikání do vnitřních struktur oka a koncentrace v nich dosahují terapeuticky významných hodnot. Při instilaci do spojivkového vaku jsou terapeutické koncentrace penicilinů stanoveny ve stromatu rohovky, když se aplikuje lokálně, přední komora prakticky neproniká. Je-li subkonjunktivální podávání léků určeno v rohovce a vlhkosti přední komory oka, ve sklivci - koncentrace je nižší než terapeutická.
Roztoky pro topické podávání se připravují ex tempore. Penicilli se používají k léčbě a další oční onemocnění. Kromě toho se peniciliny používají k prevenci infekčních komplikací poranění očních víček a orbity, zejména když cizí těleso proniká do tkání orbity (ampicilin / klavulanát, ampicilin / sulbactam atd.).
Použití penicilinu v urologické praxi. V urologické praxi antibiotik-penicilinů jsou široce používány léky chráněné inhibitorem (použití přírodních penicilinů, stejně jako použití polosyntetických penicilinů jako léků volby je považováno za neopodstatněné vzhledem k vysoké úrovni rezistence uropatogenních kmenů.
Vedlejší účinky a toxické účinky penicilinů. Peniciliny mají nejmenší toxicitu mezi antibiotiky a široký rozsah terapeutického působení (zejména přírodního). Nejzávažnější vedlejší účinky jsou spojeny s přecitlivělostí na ně. Alergické reakce jsou pozorovány u významného počtu pacientů (podle různých zdrojů, od 1 do 10%). Peniciliny, častěji než léky z jiných farmakologických skupin, způsobují alergie na léky. U pacientů s alergickými reakcemi na peniciliny v anamnéze, s následným použitím těchto reakcí, je pozorováno u 10-15% případů. U méně než 1% lidí, u kterých se dříve nevyskytly podobné reakce, se po opakovaném podání objeví alergická reakce na penicilin.
Peniciliny mohou vyvolat alergickou reakci v jakékoliv dávce a jakékoliv dávkové formě.
Při použití penicilinů jsou možné jak alergické reakce okamžitého typu, tak i opožděné reakce. Předpokládá se, že alergická reakce na peniciliny je spojena hlavně s meziproduktem jejich metabolismu - skupinou penicilloinu. Nazývá se velký antigenní determinant a vzniká při přerušení beta-laktamového kruhu. Mezi malé antigenní determinanty penicilinu patří zejména nezměněné molekuly penicilinu, benzylpenicilátu. Jsou tvořeny in vivo, ale jsou také stanoveny v roztocích penicilinu připravených pro podávání. Předpokládá se, že časné alergické reakce na peniciliny jsou zprostředkovány hlavně IgE protilátkami proti malým antigenním determinantám, zpožděným a pozdním (kopřivka), obvykle IgE protilátkám proti velkým antigenním determinantům.
Reakce přecitlivělosti jsou způsobeny tvorbou protilátek v těle a obvykle se vyskytují několik dní po zahájení užívání penicilinu (období se může pohybovat od několika minut do několika týdnů). V některých případech se alergické reakce projevují jako kožní vyrážky, dermatitida, horečka. Ve vážnějších případech se tyto reakce projevují otoky sliznic, artritidy, artralgie, poškození ledvin a dalších poruch. Možný je anafylaktický šok, bronchospasmus, bolest břicha, otok mozku a další projevy.
Těžká alergická reakce je absolutní kontraindikací zavedení penicilinů v budoucnu. Je nezbytné, aby pacient vysvětlil, že i malé množství penicilinu, které je požíváno s jídlem nebo během kožního testu, může být pro něj smrtící.
Někdy je jediným příznakem alergické reakce na peniciliny horečka (svou povahou je konstantní, remitentní nebo přerušovaná, někdy doprovázená zimnicí). Horečka obvykle vymizí během 1–1,5 dne po vysazení léku, ale někdy může trvat několik dní.
Všechny peniciliny se vyznačují křížovou senzibilizací a zkříženými alergickými reakcemi. Přípravky obsahující penicilin, včetně kosmetiky a potravin, mohou způsobit senzibilizaci.
Peniciliny mohou způsobit různé nepříznivé a toxické účinky nealergické povahy. Patří mezi ně: požití - dráždivé, vč. glositida, stomatitida, nevolnost, průjem; s i / m podáváním - bolest, infiltrace, aseptická svalová nekróza; s úvodem - flebitida, tromboflebitida.
Možná zvýšení reflexní vzrušivosti centrálního nervového systému. Při použití vysokých dávek se mohou objevit neurotoxické účinky: halucinace, bludy, dysregulace krevního tlaku, záchvaty. Křečové záchvaty jsou pravděpodobnější u pacientů, kteří dostávají vysoké dávky penicilinu a / nebo u pacientů se závažným poškozením funkce jater. Vzhledem k riziku závažných neurotoxických reakcí nelze peniciliny podávat endolyumbálně (s výjimkou sodné soli benzylpenicilinu, která se z důvodů života podává velmi pečlivě).
Při léčbě penicilinů se může vyvinout superinfekce, orální kandidóza, vagina, střevní dysbióza. Peniciliny (obvykle ampicilin) mohou způsobit průjem související s antibiotiky.
Použití ampicilinu vede k „ampicilinové“ vyrážce (u 5-10% pacientů), doprovázené svěděním, horečkou. Tento nežádoucí účinek se nejčastěji vyskytuje v 5. až 10. dni užívání velkých dávek ampicilinu u dětí s lymfadenopatií a virovými infekcemi nebo při současném užívání alopurinolu, stejně jako u téměř všech pacientů s infekční mononukleózou.
Specifické nežádoucí účinky při použití bicilinů jsou lokální infiltráty a vaskulární komplikace ve formě One syndromů (ischemie a gangréna končetin náhodnou injekcí do tepny) nebo Nicolau (plicní a cerebrální vaskulární embolie).
Při použití oxacilinu je možná hematurie, proteinurie a intersticiální nefritida. Použití anti-pelagických penicilinů (karboxypeniciliny, ureidopeniciliny) může být doprovázeno výskytem alergických reakcí, symptomů neurotoxicity, akutní intersticiální nefritidy, dysbiózy, trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, eosinofilie. Při použití karbenicilinu je možný hemoragický syndrom. Kombinované léky obsahující kyselinu klavulanovou mohou způsobit akutní poškození jater.
Použití během těhotenství. Peniciliny procházejí placentou. I když neexistují adekvátní a přísně kontrolované studie bezpečnosti u lidí, peniciliny, vč. inhibitor, široce používaný u těhotných žen, bez komplikací.
Ve studiích na laboratorních zvířatech s peniciliny v dávkách 2-25 (pro různé peniciliny) převyšující terapeutické, nebyly zjištěny poruchy plodnosti a účinky na reprodukční funkci. Teratogenní, mutagenní, embryotoxické vlastnosti se zavedením penicilinových zvířat nebyly identifikovány.
V souladu s obecně uznávanými celosvětovými doporučeními FDA (Food and Drug Administration), které určují možnost užívání léků během těhotenství, spadají léky skupiny penicilinu o účinku na plod do kategorie FDA (studie o reprodukci na zvířatech neprokázala nepříznivý účinek léků na plod a adekvátní a účinnou léčbu). nebyly provedeny žádné přísně kontrolované studie u těhotných žen).
Při předepisování penicilinů během těhotenství je třeba (jako u jiných prostředků) vzít v úvahu trvání těhotenství. V procesu terapie je nutné přísně kontrolovat stav matky a plodu.
Použití během kojení. Peniciliny pronikají do mateřského mléka. I když nebyly zaznamenány žádné významné lidské komplikace, použití penicilinů u kojících matek může vést k senzibilizaci dětí, změnám ve střevní mikroflóře, průjmům, rozvoji kandidózy a vzniku kožní vyrážky u kojenců.
Pediatrie Při použití penicilinů u dětí nejsou specifické pediatrické problémy registrovány, je však třeba mít na paměti, že nedostatečně vyvinutá funkce ledvin u novorozenců a malých dětí může vést ke kumulaci penicilinů (a proto existuje zvýšené riziko neurotoxických účinků s rozvojem záchvatů).
Geriatrie Specifické geriatrické problémy při aplikaci penicilinů nejsou registrovány. Je však třeba mít na paměti, že u starších lidí je vyšší pravděpodobnost renální dysfunkce související s věkem, a proto může vyžadovat úpravu dávky.
Porucha funkce ledvin a jater. V případě selhání ledvin / jater je možná kumulace. Při středně závažném a závažném selhání ledvin a / nebo jater je nutná úprava dávky a zvýšení doby mezi podáním antibiotika.
Interakce penicilinů s jinými léky. Baktericidní antibiotika (včetně cefalosporinů, cykloserinu, vankomycinu, rifampicinu, aminoglykosidů) mají synergický účinek, bakteriostatická antibiotika (včetně makrolidů, chloramfenikolu, linkosamidů, tetracyklinů) jsou antagonistická. Při kombinaci penicilinů, které jsou účinné proti Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa) s antikoagulancii a antitrombocytárními přípravky (potenciální riziko zvýšeného krvácení), je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Nedoporučuje se kombinovat peniciliny s trombolytiky. V kombinaci se sulfonamidy může snížit baktericidní účinek. Perorální peniciliny mohou snížit účinnost perorálních kontraceptiv v důsledku zhoršené enterohepatické cirkulace estrogenů. Peniciliny mohou zpomalit vylučování methotrexátu z těla (inhibovat jeho tubulární sekreci). Kombinace ampicilinu s alopurinolem zvyšuje pravděpodobnost kožní vyrážky. Použití vysokých dávek draselné soli benzylpenicilinu v kombinaci s diuretiky šetřícími draslík, draslíkovými přípravky nebo inhibitory ACE zvyšuje riziko hyperkalemie. Peniciliny jsou farmaceuticky nekompatibilní s aminoglykosidy.
Vzhledem k tomu, že při dlouhodobém perorálním podávání antibiotik lze potlačit střevní mikroflóru, což vede k tvorbě vitamínů B1, In6, In12, PP, pacienti pro prevenci hypovitaminózy, je vhodné předepsat vitaminy skupiny B.
Na závěr je třeba poznamenat, že peniciliny jsou velkou skupinou přírodních a polosyntetických antibiotik, která mají baktericidní účinek. Antibakteriální působení je spojeno se zhoršenou syntézou peptidoglykanu buněčné stěny. Účinek je způsoben inaktivací enzymu transpeptidázy, jednoho z proteinů vázajících penicilin, který se nachází na vnitřní membráně bakteriální buněčné stěny, která se podílí na pozdějších fázích jeho syntézy. Rozdíly mezi peniciliny jsou spojeny s charakteristikami jejich spektra účinku, farmakokinetickými vlastnostmi a spektrem nežádoucích účinků.
Po několik desetiletí úspěšného používání penicilinů se objevily problémy související s jejich nesprávným použitím. Profylaktické podávání penicilinů ohrožených bakteriální infekcí je tedy často nepřiměřené. Nesprávný léčebný režim - nesprávná volba dávky (příliš vysoká nebo příliš nízká) a frekvence podávání mohou vést k rozvoji vedlejších účinků, snížení účinnosti a rozvoji rezistence na léčiva.
V současné době je většina kmenů Staphylococcus spp. odolné vůči přírodním penicilinům. V posledních letech vzrostla četnost detekce rezistentních kmenů Neisseria gonorrhoeae.
Hlavní mechanismus získané rezistence na peniciliny je spojen s produkcí beta-laktamázy. K překonání získané rezistence mezi mikroorganismy byly vyvinuty sloučeniny, které mohou ireverzibilně potlačit aktivitu těchto enzymů, tzv. Tzv. inhibitory beta-laktamázy - kyselina klavulanová (klavulanát), sulbaktam a tazobaktam. Používají se k vytvoření kombinovaných (inhibitorem chráněných) penicilinů.
Je třeba mít na paměti, že volba antibakteriálního léku, včetně penicilin, by měl být způsoben především citlivostí patogenu, který ji způsobil, stejně jako nepřítomností kontraindikací k jejímu účelu.
Peniciliny jsou první antibiotika, která byla použita v klinické praxi. Navzdory různorodosti moderních antimikrobiálních látek, včetně cefalosporiny, makrolidy, fluorochinolony, peniciliny, dosud patří mezi hlavní skupiny antibakteriálních činidel používaných při léčbě infekčních onemocnění.